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氯胺酮的曲折研發之路

來源: | 2019-04-02 11:14:25 | 人氣:

導讀:這個故事還要從環己胺說起,環己胺作為一種工業品,具有麻醉作用,但是具有毒性,不適合作為麻醉劑。而1950年代,戰爭還在持續,尤其是美國在1955年發動越戰。而優良的麻醉藥一直都很稀

這個故事還要從環己胺說起,環己胺作為一種工業品,具有麻醉作用,但是具有毒性,不適合作為麻醉劑。而1950年代,戰爭還在持續,尤其是美國在1955年發動越戰。而優良的麻醉藥一直都很稀缺,在那個年代尤甚。一家叫Parke Davis的公司肩負使命,決定研發麻醉劑。他們從環己胺開始著手,并利用格氏試劑合成了苯環利定(phencyclidine)及其衍生物共60種化合物,在1958年完成了對這些化合物的藥理學測試。



苯環利定的化學結構式

失敗的探索

實驗表明,苯環利定對嚙齒類動物有麻醉作用,會使鴿子發生昏迷。苯環利定表現出的麻醉作用令研究人員感到驚喜,后讓名為Edward F. Domino的助理研究員進一步擴大實驗規模。Domino發現,苯環利定會使犬類產生譫妄的不良反應,但對于猴子來說確是非凡的麻醉劑,并且是安全的。

在完成動物實驗之后,Parke Davis公司決定將苯環利定用于臨床外科手術,但結果卻不如預期,在給予苯環利定的患者中,出現了嚴重的譫妄與幻覺,長時間使用會讓人成癮、使用過量會使人昏迷,有的人會出現癲癇與自殺行為,這種現象是不可接受的。與此同時,一位叫Elliott Luby的心理醫生對苯環利定也很感興趣,他讓精神分裂癥患者服用此藥,結果發現這類患者更具有攻擊性且更難管理,這似乎加重了病情。雖然研究還在進行,但幾年之后,大家得到一個共識,苯環利定不適合作為麻醉劑使用。

成功的到來

Parke Davis公司最終并未因此放棄這類研究,苯環利定雖然會出現譫妄現象,但如果合成短效苯環利定衍生物,只會讓患者短時間內出現譫妄現象,就像乙醚麻醉一樣,也許會被患者所接受,于是他們接著尋找新的苯環利定衍生物。 1962年,一位叫Calvin Lee Stevens的化學博士合成了多種結構獨特的衍生物,并交付藥理學家做動物實驗,主要是猴子的動物實驗。所謂皇天不負有心人,他們發現了一個效果極好的麻醉劑,并且是短效的、安全性高的化合物,命名為CI-581,也就是后來的氯胺酮(ketamine)。氯胺酮在1964年開啟了臨床試驗,并于1970年作為短效解離型麻醉劑被美國FDA批準上市。氯胺酮麻醉效果稍遜于苯環利定,但是它具有更短的作用時間,使患者出現副作用的概率更小。



氯胺酮的化學結構式

作用“迷霧”

氯胺酮雖然已上市,但是很長時間內仍然不知道作用靶點。直到1982年,David Lodge發現它的靶點是NMDA受體(glutamate N Methyl-D-aspartate calcium channel)。氯胺酮被證實可競爭性地作用于NMDA受體,抑制NMDA受體使神經元活動減弱,產生麻醉作用。這一說法后來也被多位科學家證實。此外,科學家還發現,(S)-(+)-氯胺酮的活性是消旋體的2倍,且氯胺酮多種代謝產物也具有很好的活性。

“邪惡”天使

越戰期間,美國國內反戰情緒濃烈,戰爭給美國士兵與退伍軍人帶來了身心的雙重傷害。在此期間,作為麻醉劑的苯環利定與氯胺酮在傷員中大量使用,因為這兩個藥物不僅有麻醉鎮痛作用,也具有各種副作用,使傷員產生好像靈魂脫離身體的幻覺與快感,于是這兩種藥物在美國非常流行。但大量吸食氯胺酮后,后果也是可怕的,中毒現象屢有發生,也會引起吸食者的情緒不穩,讓他們感到焦慮抑郁,并最終厭世而選擇自殺。氯胺酮就像猛虎一樣吞噬著人們的健康。后來政府意識到問題的嚴重性,將苯環利定列為I級管制藥品,氯胺酮作為III級管制藥品。



氯胺酮像老虎一樣兇猛,奪去人們的生命

老樹開花

鎮痛作用 后來有多項研究表明,氯胺酮不僅作用于NMDA受體,也作用于大腦皮層一種去極化激動的陽離子通道(HCN);使邊緣系統與丘腦-新皮質系統分離,產生一種獨特的麻醉狀態,表現為木僵、鎮靜、遺忘和顯著鎮痛,這就是“分離麻醉”;此外,還有研究結果表明,氯胺酮與阿片受體結合而產生鎮痛效應。目前,氯胺酮已用于多種疼痛的治療,如術后疼痛、晚期癌癥疼痛等。

抗抑郁作用 早在2000年,Berman 等人首次發現氯胺酮對抑郁癥患者有良好的治療效果。2006年,美國NIH的一項針對難治性抑郁癥患者的臨床研究得到相似的結果,單次靜脈注射亞麻醉劑量氯胺酮,很快產生明顯抗抑郁作用,且維持一周的治療效果。2019年3月5日,美國FDA批準 Janssen公司的SPRAVATO?(esketamine,艾氯胺酮,S構型的氯胺酮)CIII鼻噴霧劑用于治療抵抗性抑郁癥的成年人。

作為麻醉藥的氯胺酮,由于其顯著的麻醉效果一直在臨床上使用,但由于它具有致幻與致昏迷的后果,又被嚴格管制。好在科學家從未放棄氯胺酮,一直研究著它在新領域的應用,所謂鳳凰涅槃,浴火重生,人們又發現它的抗抑郁作用,這也是抗抑郁藥領域的重大突破。說氯胺酮是“雙面天使”一點也不為過,但怎么使用,還在于人心。

參考資料:

1.History of anaesthesia:The ketamine story – past, present and future.

2.Ketamine: Teaching an Old DrugNew Tricks.

3.Taming the Ketamine Tiger.

4.Ketamine: New Indications for an Old Drug.

5.https://www.fda.gov


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